Alphafold 3: révolutionner la structure moléculaire et la prédiction d'interaction

Depuis son lancement en 2020, plus de 2 millions de chercheurs ont utilisé AlphaFold 2 de Google DeepMind pour prédire les structures des protéines, contribuant à des avancées comme le développement de vaccins et les traitements contre le cancer. Ce modèle a relevé un défi qui a déconcerté les scientifiques pendant plus d’un demi-siècle. Mais l’équipe de Google DeepMind ne s’est pas arrêtée là ; au lieu de se reposer sur leurs lauriers, ils ont retroussé leurs manches et ont commencé à travailler sur AlphaFold 3.

Lancé en mai par Google DeepMind et Isomorphic Labs, AlphaFold 3 passe à la vitesse supérieure. Il ne se contente pas de prédire le repliement des protéines ; il prévoit également la structure et les interactions de toutes sortes de molécules de la vie, y compris l’ADN, l’ARN et les ligands — ces petites molécules qui se fixent aux protéines.

« Avec AlphaFold 2, nous avons fait d’énormes progrès dans la résolution du puzzle du repliement des protéines, mais la communauté scientifique est passée à des sujets plus complexes », explique Jonas Adler, scientifique de recherche chez Google DeepMind. « Les chercheurs se penchent maintenant sur des détails comme la liaison des petites molécules ou le fonctionnement de l’ARN, des domaines où AlphaFold 2 était limité. Pour suivre les dernières avancées en biologie et chimie, nous avions besoin d’un outil capable de gérer toutes sortes de biomolécules. »

« Tout » ici inclut les ligands, cruciaux car ils constituent environ la moitié de tous les médicaments. « Chez Isomorphic Labs, nous voyons l’énorme potentiel d’AlphaFold 3 pour concevoir des médicaments de manière rationnelle, et nous l’utilisons déjà tous les jours », déclare Adrian Stecula, responsable de recherche chez Isomorphic Labs. « Nous explorons comment de nouvelles petites molécules se lient à de nouvelles cibles médicitiques, comment les protéines interagissent avec l’ADN et l’ARN, et comment des ajustements chimiques affectent les structures des protéines — le nouveau modèle ouvre toutes ces possibilités. »

Incorporer ces types de molécules supplémentaires signifiait gérer bien plus de combinaisons. « Les protéines sont assez simples ; il n’y a que 20 acides aminés standards », note Jonas. « Mais les petites molécules ? Elles sont très variées, avec des possibilités infinies. Elles sont extrêmement diverses. »

Constatant qu’une base de données exhaustive était irréalisable, l’équipe a lancé AlphaFold Server. Cet outil gratuit permet aux scientifiques de saisir leurs propres séquences, et AlphaFold génère les complexes moléculaires pour eux. Depuis son lancement en mai, il a été utilisé pour créer plus d’un million de structures.

« C’est comme Google Maps, mais pour les complexes moléculaires », explique Lindsay Willmore, ingénieur de recherche chez Google DeepMind. « Même si vous n’êtes pas codeur, vous pouvez simplement copier et coller vos séquences de protéines, d’ADN, d’ARN ou de petites molécules, cliquer sur un bouton et attendre quelques minutes. Vous obtiendrez votre structure avec des métriques de confiance pour évaluer la prédiction. »

Pour qu’AlphaFold 3 fonctionne avec une si large gamme de biomolécules, l’équipe a élargi les données d’entraînement pour inclure l’ADN, l’ARN, les petites molécules, et plus encore. « Nous nous sommes dit : ‘Pourquoi ne pas entraîner sur tout ce que nous avons dans notre ensemble de données qui nous a aidés avec les protéines et voir jusqu’où nous pouvons aller ?’ », explique Lindsay. « Il s’avère que nous sommes allés assez loin. »

Un changement clé dans AlphaFold 3 concerne la dernière partie du modèle qui crée la structure. Alors qu’AlphaFold 2 utilisait un module complexe basé sur la géométrie, AlphaFold 3 est passé à un modèle génératif plus simple basé sur la diffusion, similaire à d’autres modèles avancés de génération d’images comme Imagen. Ce changement a simplifié la gestion des nouveaux types de molécules.

Cependant, ce changement a apporté un nouveau défi : le modèle de diffusion créait par erreur une structure « ordonnée » pour des régions protéiques qui sont en réalité « désordonnées » — imaginez essayer d’organiser un tas de spaghettis chaotiques en une spirale nette.

Ainsi, l’équipe s’est tournée vers AlphaFold 2, qui excelle dans la prédiction de ces interactions désordonnées. « Nous avons utilisé ces prédictions d’AlphaFold 2 pour entraîner AlphaFold 3, lui apprenant à reconnaître et prédire le désordre », explique Lindsay.

« Nous avons un dicton : ‘Faites confiance aux fusilli, rejetez les spaghettis’ », ajoute Jonas en riant.

Un exemple de prédiction d’AlphaFold 3, montrant des régions « fusilli » ordonnées en bleu et des régions « spaghettis » désordonnées en orange. Les couleurs indiquent la confiance du modèle dans l’exactitude de la prédiction.